制药工艺是把**产品化的一个技术过程,是现代医药行业的关键技术领域。《制药工艺学》(第二版)以制药技术特征和共性规律为基础,对生物制药、化学制药进行整体设计,把现代制药工艺、研发技术指导原则和药品生产质量管理规范有机地结合起来,设计了生物制药工艺、化学制药工艺和共性技术三篇,共21章,对其进行了详细全面的阐述。内容上充分突出核心知识单元,反映选修知识单元,明确知识点,包括工艺原理、工艺过程及设备、质量控制,并进行典型产品应用示范举例。
绪论介绍制药工艺在整个药品生产制造流程中的地位和重要性,制药工艺的种类、特点及所涵盖的内容。生物制药工艺篇,按技术类型进行内容设计,包括微生物制药、基因工程制药、动物细胞制药工艺等。典型产品包括青霉素、维生素C、谷氨酸、重组人干扰素、重组人红细胞生成素等生产工艺。化学制药工艺篇,按反应与合成关系进行内容设计,包括制药工艺路线设计、化学工艺及其**性、手性制药,典型产品包括奥美拉唑、紫杉醇、头孢菌类抗生素等生产工艺。共性技术篇,按原料药工艺的共性技术需求进行内容设计,包括质量源于设计与制药工艺优化、反应器与放大设计、工艺计算、中试工艺研究与验证、三废处理工

第1章绪论1
1.1概述1
1.1.1制药工艺学1
1.1.2制药工艺的类别3
1.1.3原料药工艺的选择标准5
1.2化学制药发展5
1.2.1全合成制药6
1.2.2半合成制药6
1.2.3手性制药6
1.3生物制药发展7
1.3.1微生物发酵制药7
1.3.2酶工程制药8
1.3.3细胞培养制药8
1.3.4基因工程制药8
1.4制药工业的发展9
1.4.1世界制药工业9
1.4.2中国制药工业12
1.5制药技术展望15
1.5.1创新化学制药技术15
1.5.2创新生物制药技术15
1.5.3创新合成生物制药技术16
1.5.4创新清洁生产工艺17
1.6教材的使用建议17
1.6.1教材的组织结构18
1.6.2教学方法18
1.6.3学习方法19
思考题20
参考文献20
第1篇生物制药工艺
第2章微生物发酵制药工艺22
2.1概述22
2.1.1微生物发酵制药23
2.1.2发酵制药的基本过程24
2.2制药微生物生长与生产的关系24
2.2.1制药微生物发酵的基本特征25
2.2.2制药微生物生长与产物合成25
2.2.3制药微生物的生长动力学26
2.2.4培养基质利用的动力学28
2.2.5生长与产物的关系模型29
2.3制药微生物菌种的建立30
2.3.1新药生产菌的选育30
2.3.2菌种保存34
2.3.3菌种库建立与质量控制35
2.3.4菌种保存机构36
2.4制药微生物培养基制备37
2.4.1微生物培养基的成分37
2.4.2微生物培养基的种类39
2.4.3影响培养基质量的因素40
2.4.4发酵培养基的配制40
2.5**工艺42
2.5.1常用**方法与原理42
2.5.2培养基的**操作44
2.5.3空气过滤**46
2.6制药微生物发酵培养技术48
2.6.1种子制备48
2.6.2种子质量控制50
2.6.3微生物培养技术50
2.6.4发酵培养的操作方式51
2.7发酵工艺过程的检测与控制53
2.7.1发酵过程的主要控制参数与检测53
2.7.2杂菌检测与污染控制55
2.7.3菌体浓度的影响与控制57
2.7.4发酵温度的影响与控制58
2.7.5发酵pH的影响与控制59
2.7.6溶解氧的影响与控制60
2.7.7二氧化碳的影响与控制63
2.7.8补料的作用和控制63
2.7.9泡沫的影响与控制65
2.7.10发酵终点与控制66
思考题66
参考文献67
第3章抗生素发酵生产工艺68
3.1概述68
3.1.1抗生素的命名68
3.1.2抗生素的分类68
3.1.3抗生素的化学结构69
3.1.4抗生素生产的工艺路线70
3.2青霉素的发酵生产工艺70
3.2.1天然青霉素及其工业盐70
3.2.2青霉素生物合成72
3.2.3青霉素生产菌种72
3.2.4青霉素的发酵工艺过程73
3.2.5青霉素的分离纯化工艺过程75
3.2.6青霉素工业生产过程系统解析76
3.3头孢菌素C的发酵生产工艺77
3.3.1头孢菌素C的理化性质78
3.3.2头孢菌素C的生产菌种78
3.3.3头孢菌素的生物合成78
3.3.4头孢菌素C发酵工艺与控制78
3.3.5头孢菌素的分离纯化工艺过程80
3.4红霉素的发酵生产工艺81
3.4.1红霉素的结构和理化性质81
3.4.2红霉素的生物合成81
3.4.3红霉素的发酵工艺过程83
3.4.4红霉素的分离纯化工艺过程84
思考题85
参考文献85
第4章氨基酸发酵生产工艺86
4.1概述86
4.1.1氨基酸的种类与命名86
4.1.2氨基酸的物理化学性质88
4.1.3氨基酸生产工艺研究88
4.2谷氨酸的发酵生产工艺90
4.2.1谷氨酸生产菌的特性90
4.2.2谷氨酸的发酵工艺过程90
4.2.3谷氨酸的分离纯化工艺过程91
4.3赖氨酸的发酵生产工艺91
4.3.1赖氨酸生产菌种的特性91
4.3.2赖氨酸的发酵工艺过程92
4.3.3赖氨酸的分离纯化工艺过程92
思考题93
参考文献93
第5章维生素发酵生产工艺94
5.1概述94
5.1.1维生素的种类94
5.1.2维生素的生理功能95
5.1.3维生素的生产工艺研究95
5.1.4维生素生产现状96
5.2维生素C的生产工艺路线97
5.2.1维生素C的理化性质97
5.2.2维生素C的化学合成工艺路线98
5.2.3微生物两步发酵工艺路线99
5.2.4微生物单菌一步发酵工艺路线99
5.2.5微生物混菌一步发酵工艺100
5.3两步发酵生产维生素C的工艺过程与控制100
5.3.1维生素C生产菌种的研究100
5.3.2两步法发酵生产维生素C工艺流程102
5.3.3D—山梨醇的化学合成工艺103
5.3.4**步发酵工艺103
5.3.5第二步发酵工艺103
5.3.62—酮基—L—古龙酸的分离纯化工艺104
5.3.7化学转化工艺104
5.3.8维生素C的精制105
5.3.9维生素C的质量控制105
思考题105
参考文献105
第6章基因工程制药工艺106
6.1概述106
6.1.1基因工程制药的创新发展106
6.1.2基因工程制药的基本过程108
6.1.3基因工程制药工艺的研发108
6.2基因工程制药微生物表达系统110
6.2.1大肠杆菌系统110
6.2.2酵母系统115
6.3基因工程大肠杆菌的构建118
6.3.1工程菌构建的基本过程118
6.3.2目标基因的克隆118
6.3.3目标基因的设计125
6.3.4目标基因的组装126
6.3.5表达质粒构建127
6.3.6工程菌的筛选鉴定130
6.3.7工程菌构建的质量控制131
6.4基因工程菌的遗传稳定性132
6.4.1表达质粒稳定性132
6.4.2质粒稳定性的检测132
6.4.3质粒稳定性动力学133
6.4.4工程菌发酵动力学133
6.4.5提高工程菌稳定性的策略134
6.5基因工程菌的发酵工艺建立与控制策略135
6.5.1基因工程菌发酵培养基组成135
6.5.2基因工程菌发酵的工艺控制136
6.5.3产物的表达诱导与发酵终点控制138
思考题138
参考文献139
第7章重组人干扰素生产工艺140
7.1概述140
7.1.1干扰素的种类140
7.1.2干扰素的生产工艺路线研究143
7.2基因工程假单胞杆菌的构建143
7.2.1基因工程假单胞杆菌菌种的建立144
7.2.2基因工程菌的特性145
7.3重组人干扰素α2b的发酵工艺145
7.3.1菌种库的建立及保存145
7.3.2工作菌种库的建立及保存145
7.3.3重组人干扰素α2b的发酵工艺过程146
7.3.4重组人干扰素α2b的发酵工艺控制147
7.4重组人干扰素α2b的分离纯化工艺147
7.4.1重组人干扰素α2b的分离纯化工艺设计147
7.4.2重组人干扰素α2b的分离工艺过程148
7.4.3重组人干扰素α2b分离工艺控制148
7.4.4重组人干扰素α2b纯化工艺过程149
7.4.5重组人干扰素α2b的纯化工艺控制150
7.5重组人干扰素α2b的基因工程大肠杆菌发酵生产工艺151
7.5.1基因工程大肠杆菌的构建151
7.5.2工程菌的发酵工艺过程与控制151
7.5.3分离工艺过程与控制152
7.5.4纯化工艺过程与控制152
7.5.5重组人干扰素α2b的质量控制153
7.6重组人干扰素β和重组人干扰素γ的生产工艺153
7.6.1重组人干扰素β的生产工艺153
7.6.2重组人干扰素γ生产工艺154
思考题155
参考文献155
第8章动物细胞制药工艺156
8.1制药动物细胞的特征与表达系统156
8.1.1动物细胞的特征157
8.1.2制**动物细胞研发的要求160
8.1.3制**动物细胞的种类162
8.1.4动物细胞表达系统163
8.2基因工程动物细胞系的构建168
8.2.1表达载体设计与构建169
8.2.2转染与培养169
8.2.3动物细胞系的筛选与鉴定170
8.3动物细胞培养基的制备172
8.3.1动物细胞培养基的成分172
8.3.2动物细胞培养基的种类173
8.3.3动物细胞培养基的质量控制175
8.4动物细胞的培养技术177
8.4.1动物细胞生长的基质依赖性177
8.4.2动物细胞实验室培养的容器178
8.4.3动物细胞的实验室培养技术179
8.4.4动物细胞系的建库与保存179
8.4.5动物细胞的大规模培养技术180
8.4.6动物细胞培养的灌流操作方式182
8.5动物细胞培养的过程分析与参数控制183
8.5.1细胞系的检测与质量控制183
8.5.2微生物污染的分析与控制184
8.5.3培养液分析与流加控制186
8.5.4剪切分析与搅拌控制186
8.5.5溶解氧和二氧化碳的分析与控制187
8.5.6温度的分析与控制188
8.5.7pH的分析与控制189
8.5.8目标产物的分析与控制189
思考题190
参考文献190
第9章重组人红细胞生成素生产工艺191
9.1概述191
9.1.1天然红细胞生成素191
9.1.2重组人红细胞生成素193
9.1.3人红细胞生成素的理化性质194
9.1.4重组人红细胞生成素的工艺路线研究195
9.2重组人红细胞生成素表达细胞系的构建196
9.2.1重组人红细胞生成素表达载体的构建196
9.2.2重组人红细胞生成素表达细胞系的建立196
9.3工程CHO细胞培养过程与工艺控制197
9.3.1种子细胞的制备197
9.3.2连续培养工艺过程197
9.3.3培养工艺控制要点197
9.4重组人红细胞生成素的分离纯化工艺过程与质量控制198
9.4.1重组人红细胞生成素的分离工艺198
9.4.2重组人红细胞生成素的纯化工艺198
9.4.3重组人红细胞生成素的活性检测198
9.4.4重组人红细胞生成素的制剂199
思考题199
参考文献199
第2篇化学制药工艺
第10章化学制药工艺路线的设计方法201
10.1类型反应法和分子对称法201
10.1.1类型反应法201
10.1.2分子对称法203
10.2追溯求源法204
10.2.1追溯求源法的基本概念204
10.2.2追溯求源法的设计思路204
10.2.3官能团的定位205
10.2.4官能团的活化206
10.2.5多个官能团的引入207
10.2.6官能团的转化207
10.2.7追溯求源法的设计实例208
10.3模拟类推法209
10.3.1模拟类推法的基本概念210
10.3.2模拟类推法的设计思路210
10.4化学制药工艺路线的装配210
10.4.1直线式工艺路线210
10.4.2汇聚式工艺路线211
思考题211
参考文献211
第11章化学制药工艺研究212
11.1反应物浓度与配料比212
11.1.1反应物浓度对化学反应的影响212
11.1.2简单反应动力学213
11.1.3复杂反应动力学214
11.1.4反应物浓度与配料比的确定216
11.2反应溶剂和重结晶溶剂217
11.2.1常用溶剂的性质和分类218
11.2.2反应溶剂219
11.2.3重结晶溶剂221
11.2.4溶剂使用的法规221
11.3反应温度和压力222
11.3.1反应温度222
11.3.2反应压力223
11.4催化剂224
11.4.1催化剂与催化作用224
11.4.2酸碱催化剂226
11.4.3相转移催化228
11.5化学反应的稳健性232
思考题233
参考文献234
第12章化学制药工艺**性235
12.1光气化工艺**性235
12.1.1光气化工艺反应物质235
12.1.2光气化反应工艺原理236
12.1.3光气化工艺危险性分析及控制237
12.1.4固体光气参与的光气化工艺原理238
12.2硝化工艺**性239
12.2.1硝化工艺反应物料的**性240
12.2.2硝化工艺反应原理240
12.2.3硝化工艺过程的危险性分析与控制241
12.2.4硝化工艺实例242
12.3加氢工艺**性243
12.3.1加氢工艺的原理及特点243
12.3.2加氢工艺的危险性分析与过程控制243
12.3.3苯胺工艺危险性分析与过程控制244
12.3.4催化转移加氢工艺**性246
12.4重氮化工艺**性246
12.4.1重氮化工艺反应物料的**性246
12.4.2重氮化工艺反应原理246
12.4.3重氮化工艺危险性的分析及控制247
12.4.4使用管式反应器249
思考题250
参考文献250
第13章手性制药工艺251
13.1概述251
13.1.1手性概念及表示251
13.1.2手性**的药理作用253
13.1.3手性**制备的主要方法254
13.1.4手性**合成工艺研究的技术指导原则255
13.2外消旋体的拆分工艺257
13.2.1结晶拆分工艺257
13.2.2化学拆分工艺257
13.2.3动力学拆分工艺259
13.3不对称合成制药工艺260
13.3.1手性底物控制的合成工艺260
13.3.2手性辅助剂控制的合成工艺262
13.3.3手性试剂控制的合成工艺263
13.3.4手性催化剂控制的合成工艺264
13.4生物酶催化手性制药工艺265
13.4.1水解酶催化工艺265
13.4.2还原酶催化工艺267
13.4.3氧化酶催化工艺267
13.4.4转氨酶催化工艺268
思考题269
参考文献270
第14章奥美拉唑生产工艺271
14.1概述271
14.1.1奥美拉唑理化性质271
14.1.2奥美拉唑临床应用272
14.1.3奥美拉唑研发历史272
14.2奥美拉唑合成工艺路线的设计与选择272
14.2.1奥美拉唑的结构拆分272
14.2.2缩合反应路线273
14.2.3环合反应路线275
14.2.4盐反应路线275
14.2.5生产工艺路线的选择276
14.3奥美拉唑生产工艺原理及其过程277
14.3.15—甲氧基—1H—苯并咪唑—2—硫醇的生产工艺原理及过程277
14.3.22—氯甲基—3,5—二甲基—4—甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及过程279
14.3.3奥美拉唑合成工艺原理及过程283
14.3.4三废处理及综合利用284
思考题284
参考文献285
第15章紫杉醇生产工艺286
15.1概述286
15.1.1紫杉醇类**286
15.1.2紫杉醇的工艺路线研究287
15.2紫杉醇侧链的合成工艺原理289
15.2.1非手性侧链合成工艺289
15.2.2手性侧链合成工艺290
15.2.3侧链前体物合成工艺291
15.3紫杉醇半合成工艺过程与质量控制292
15.3.1紫杉醇半合成工艺流程292
15.3.2β—内酰胺型侧链前体的合成与质量控制293
15.3.3母环的保护反应与质量控制296
15.3.4紫杉醇的合成与质量控制298
思考题299
参考文献299
第16章头孢菌类抗生素生产工艺301
16.1概述301
16.1.1头孢菌素的研究301
16.1.2头孢菌素类生产工艺路线304
16.27—氨基头孢烷酸生产工艺306
16.2.17—氨基头孢烷酸理化性质307
16.2.2化学裂解工艺307
16.2.3一步酶催化合成工艺309
16.2.4两步酶催化合成工艺310
16.3头孢噻肟钠生产工艺312
16.3.1头孢噻肟钠的理化性质与临床应用312
16.3.2头孢噻肟钠工艺路线的选择312
16.3.3AE活性酯法的工艺314
16.3.4头孢噻肟钠的合成316
思考题317
参考文献317
第3篇共性技术
第17章质量源于设计与制药工艺优化319
17.1概述319
17.1.1质量源于设计的概念320
17.1.2质量源于设计的基本内容320
17.1.3质量源于设计的工作流程321
17.2制药工艺研发的工具322
17.2.1风险评估323
17.2.2过程分析技术323
17.2.3单因素实验设计324
17.2.4正交实验设计325
17.2.5均匀实验设计326
17.3原料药生产工艺优化327
17.3.1制定原料药质量标准327
17.3.2原料药起始物料的选择329
17.3.3工艺参数设计空间的开发330
17.3.4原料药生产工艺控制333
17.3.5工艺参数的生命周期管理334
思考题335
参考文献335
第18章反应器与放大设计336
18.1概述336
18.1.1反应器的分类336
18.1.2常见反应器337
18.2通气搅拌反应器339
18.2.1通气搅拌反应器的结构特征339
18.2.2机械搅拌系统340
18.2.3通气系统与消泡系统341
18.2.4检测与控制系统342
18.3生物反应器设计345
18.3.1通气搅拌反应器几何尺寸346
18.3.2机械搅拌系统设计346
18.3.3通气搅拌反应器设计举例348
18.4化学反应器设计349
18.4.1立式搅拌反应器的结构349
18.4.2化学反应器设计要点352
18.5反应器的放大352
18.5.1逐级经验放大353
18.5.2相似模拟放大353
18.5.3数学模拟放大354
18.5.4生物反应器放大策略的选择355
18.5.5发酵罐放大设计实例356
18.5.6动物细胞培养过程的放大356
思考题358
参考文献358
第19章制药工艺计算359
19.1制药工艺流程图359
19.1.1制药工艺流程示意图359
19.1.2工艺控制流程图360
19.1.3物料平衡图361
19.1.4物料流程图361
19.2物料衡算363
19.2.1物料衡算的理论基础364
19.2.2物料衡算的基准364
19.2.3物料衡算过程366
19.2.4化学制药工艺物料衡算367
19.2.5生物制药工艺物料衡算368
19.3能量衡算369
19.3.1能量衡算的理论基础370
19.3.2能量衡算过程370
19.3.3化学制药工艺中的能量衡算371
19.3.4生物制药工艺中的能量衡算375
思考题377
参考文献377
第20章制药中试工艺研究与验证378
20.1制药中试工艺研究378
20.1.1工业化制药对工艺的要求378
20.1.2制药中试工艺的试验规模379
20.1.3制药中试工艺的试验装置379
20.1.4制药中试工艺的试验内容380
20.2生产工艺规程380
20.2.1生产工艺规程的概念381
20.2.2化学原料药生产工艺规程381
20.2.3生物制品生产工艺规程382
20.2.4制定和修改生产工艺规程383
20.2.5标准操作规程384
20.3原料药生产工艺验证384
20.3.1原料药生产新工艺的**验证384
20.3.2原料药生产工艺验证的前提条件385
20.3.3原料药生产工艺验证方案385
20.3.4原料药生产工艺验证前准备385
20.3.5原料药生产工艺验证过程386
思考题386
参考文献387
第21章三废处理工艺388
21.1概述388
21.1.1清洁生产389
21.1.2污水**389
21.1.3大气污染**390
21.1.4固体废物处置和综合利用390
21.1.5生物**性风险防范391
21.2废水处理工艺391
21.2.1水质控制参数391
21.2.2废水排放指标392
21.2.3废水处理过程393
21.2.4废水处理技术394
21.2.5制药废水的处理工艺394
21.2.6制药废水处理的工艺选择395
21.3废气处理工艺396
21.3.1含尘废气处理工艺396
21.3.2含无机物废气处理工艺397
21.3.3含有机物废气处理工艺397
21.4废渣处理工艺398
思考题399
参考文献400