《**化学总论》（第4版）全面反映了近年来全球快速发展的新药研究和**化学的学科进展，主要体现在以下诸方面：将**分子设计的理念与策略同具体的方法和技术有机地融合在一起，使读者更容易把握和领悟新药研究全貌与内涵；增添了结合动力学原理的分子设计内容，突出讨论了**驻留在靶标分子上的时间对**作用的持久性、选择性和作用强度的重要意义；增添了干扰蛋白-蛋白相互作用的**设计内容和全烃钉固肽技术，为创制**

目录 《现代化学基础丛书》序 第四版前言 第三版前言 **版序 第1章 绪论 1 1.1 **化学的定义和范围 1 1.2 **与**化学发展的回顾 1 1.2.1 以天然活性物质为主的**发现时期 1 1.2.2 以合成**为主的**发展时期 3 1.2.3 **分子设计时期 4 1.2.4 精准医学的提出 7 1.3 本书的内容 9 参考文献 10 第2章 **的化学结构与药代动力学 11 2.1 **与机体的相互作用 11 2.1.1 机体对**的作用 11 2.1.2 **对机体的作用 11 2.2 **在体内的过程 12 2.2.1 药剂相 12 2.2.2 药代动力相 13 2.2.3 药效相 13 2.3 药代动力学及其参数 13 2.3.1 生物利用度 14 2.3.2 曲线下面积 14 2.3.3 半衰期 15 2.3.4 清除率 16 2.4 **的化学结构与吸收 16 2.4.1 生物膜 16 2.4.2 **在消化道的吸收 20 2.4.3 **的化学结构对吸收的影响 23 2.4.4 离体细胞模拟肠中吸收 31 2.5 **的化学结构与分布 32 2.5.1 分子大小对分布的影响 33 2.5.2 亲脂性对分布的影响 33 2.5.3 氢键形成能力对分布的影响 35 2.5.4 电荷对分布的影响 36 2.5.5 **的化学结构与组织成分或蛋白结合的关系 37 2.5.6 碱性**对分布容积和持续时间的影响 39 2.6 **的化学结构与生物转化 40 2.6.1 一般概念 40 2.6.2 **代谢的两个阶段 41 2.6.3 氧化反应的重要酶系 41 2.6.4 氧化作用 44 2.6.5 还原反应 54 2.6.6 水解作用 55 2.6.7 轭合作用 57 2.6.8 影响**代谢的因素 62 2.7 **的化学结构与消除过程 65 2.7.1 **经肾排除 66 2.7.2 **经胆汁排除 67 参考文献 67 第3章 **靶标和活性测定 70 3.1 药效**和化疗** 70 3.2 靶标的一般概念 70 3.3 靶标的分类 71 3.3.1 受体 72 3.3.2 酶 78 3.3.3 离子通道 80 3.3.4 转运蛋白 82 3.3.5 核酸为**靶标 83 3.4 **-受体相互作用的定量表征 85 3.4.1 基本方程的推导 85 3.4.2 激动剂的浓度-效应曲线 86 3.4.3 竞争性拮抗剂 87 3.4.4 部分激动剂和效能概念 88 3.5 受体结合试验 89 参考文献 91 第4章 **作用的理化基础 92 4.1 **与受体作用的学说 92 4.1.1 占据学说 92 4.1.2 亲和力和内在活性学说 92 4.1.3 诱导契合学说 94 4.1.4 大分子扰动学说 96 4.1.5 激活-聚集学说 96 4.2 分子识别 97 4.3 **-受体相互作用能 98 4.3.1 复合物离解常数和结合能 98 4.3.2 发生在受体的结合基团 98 4.3.3 **-受体的结合类型 99 4.3.4 影响焓变的相互作用 99 4.3.5 影响熵变的相互作用 107 4.4 焓熵对**活性的贡献 110 4.4.1 **与受体结合的焓与熵 110 4.4.2 他汀类**的焓熵贡献 111 4.4.3 从茚地那韦到地瑞那韦 113 4.5 立体因素对**-受体相互作用的影响 114 4.5.1 构型对**作用的影响 114 4.5.2 药效构象和构象异构 116 4.6 蛋白-蛋白相互作用 117 4.6.1 蛋白水解酶 118 4.6.2 蛋白激酶 118 4.6.3 无特定反应位点的蛋白-蛋白相互作用 119 4.6.4 小分子诱导蛋白-蛋白相互作用的PROTAC技术 120 4.7 **与靶标分子间的共价键结合 122 4.7.1 酶促提高阿司匹林的乙酰基活性 122 4.7.2 模拟底物构型的β-内酰胺类抗生素 123 4.7.3 代谢致活的氯吡格雷 123 4.7.4 基于蛋白结构设计的硼替佐米 124 4.7.5 含迈克尔加成片段的** 124 4.7.6 与辅酶I共价结合的非那雄胺 125 4.8 **与受体的结合动力学 126 4.8.1 封闭系统和开放系统 126 4.8.2 **与受体结合过程与能量变化 126 4.8.3 **在受体的结合半衰期——驻留时间 127 4.8.4 **的离解速率和体内活性 128 参考文献 132 第5章 **结构与性能的关系 135 5.1 定义和范围 135 5.2 骨架和药效团 135 5.2.1 结构骨架 135 5.2.2 骨架迁越 145 5.3 药效团 149 5.3.1 基本概念 149 5.3.2 **分子是由骨架与药效团组合而成 150 5.3.3 药效团的物化特征 150 5.3.4 药效团的表征方法 151 5.3.5 药效团的产生 152 5.3.6 药效团及其代表性** 153 5.4 原子或基团对活性影响 169 5.4.1 氘原子 169 5.4.2 氟 169 5.4.3 氯和溴 170 5.4.4 甲基 170 5.4.5 氰基 171 5.4.6 炔基 172 5.4.7 羟基 173 5.5 毒性基团 173 5.5.1 亲电性基团 173 5.5.2 警示结构——代谢产生的毒性基团 174 5.5.3 产生醌、亚胺-醌和次甲基-醌的结构 175 5.5.4 杂环代谢成毒性基团 177 5.5.5 芳烷酸的代谢活化 179 参考文献 180 第6章 定量构效关系 183 6.1 引言 183 6.1.1 定量构效关系的定义 183 6.1.2 定量构效关系的历史发展和研究范围 183 6.2 Hansch-藤田分析法 184 6.2.1 Hansch-藤田方程 184 6.2.2 Hansch-藤田分析法的操作步骤 185 6.2.3 首批化合物的选定 185 6.2.4 生物学参数的表示法 186 6.2.5 物理化学参数 187 6.3 三维定量构效关系 192 6.3.1 三维定量构效关系的一般特征 192 6.3.2 比较分子场分析法 192 6.3.3 案例解析：微管蛋白**剂的研究 194 参考文献 196 第7章 酶**剂 198 7.1 基本知识 198 7.1.1 酶反应的特点 198 7.1.2 酶**剂的作用环节 199 7.1.3 酶催化作用的机理 203 7.2 酶**剂分类及其原理 206 7.2.1 可逆性**剂 206 7.2.2 不可逆**剂 211 7.3 酶**剂举例 216 7.3.1 可逆性**剂 216 7.3.2 不可逆**剂 224 7.4 案例解析——****硼替佐米的研制 231 7.4.1 靶标：蛋白酶体的确定 231 7.4.2 先导物三肽醛的确定 232 7.4.3 先导物的优化 232 7.4.4 降低分子尺寸：二肽硼酸的设计与硼替佐米 233 参考文献 234 第8章 肽模拟物 237 8.1 引言 237 8.1.1 活性肽类化合物 237 8.1.2 肽类化合物的结构特征 237 8.1.3 影响构象的因素 239 8.1.4 肽模拟物 242 8.2 构象限制 243 8.2.1 原理 243 8.2.2 构象限制的设计方法 244 8.2.3 整体分子构象的限制 256 8.3 肽模拟物举例 257 8.3.1 阿片类化合物 257 8.3.2 生长抑素的模拟物 259 8.3.3 人免疫缺陷病毒蛋白酶**剂 259 8.3.4 RGD的拮抗剂 261 8.3.5 白三烯D4受体拮抗剂 262 8.3.6 促甲状腺释放激素的构象限制 263 8.3.7 细胞间黏附分子受体拮抗剂 264 8.4 全烃钉固肽 265 8.4.1 依据 265 8.4.2 原理 265 8.4.3 结构 265 8.4.4 应用 266 8.5 范例解析——从五肽到非肽**依卢多林 266 8.5.1 内啡肽的简化和非肽化 266 8.5.2 先导物的优化 268 8.5.3 候选物的确定和依卢多林的上市 270 参考文献 270 第9章 手性** 275 9.1 引言 275 9.2 手性**作用的立体选择性 276 9.2.1 Pfeiffer规则和三点结合学说 276 9.2.2 优劣对映体和亲和力分析 276 9.2.3 对映体与受体结合方式的差别 278 9.3 手性**的药代动力学 278 9.3.1 手性**的吸收 278 9.3.2 手性**的分布 279 9.3.3 手性**的代谢作用 281 9.3.4 手性**的排泄 286 9.4 手性**的药效学 286 9.4.1 对映体有相同的药理活性 287 9.4.2 只有一个对映体有药理活性 288 9.4.3 对映体有不同或相反的药理活性 290 参考文献 291 第10章 **分子设计 295 10.1 引言 295 10.1.1 **设计的内容 295 10.1.2 新药创制过程的价值链 295 10.1.3 新药创制的研发阶段 295 10.1.4 分子的多样性、互补性和相似性 296 10.1.5 成药性 297 10.1.6 宏观性质与微观结构 298 10.1.7 首创性与跟进性** 299 10.2 苗头化合物 300 10.3 先导化合物 301 10.3.1 先导物的药效学标准 301 10.3.2 先导物的药代动力学标准 301 10.3.3 物理化学性质 302 10.3.4 先导物化学结构的一般特征 302 10.3.5 苗头和先导物的发现途径 303 10.4 基于天然活性产物的**发现 304 10.4.1 天然产物的结构特征 304 10.4.2 天然产物结构改造的原则和要旨 306 10.5 范例解析——沃拉帕沙的研制 315 10.5.1 研发背景 315 10.5.2 初始的研究目标——毒蕈碱M2受体拮抗剂 316 10.5.3 研发目标的转换——抗血栓** 318 10.5.4 代谢活化的启示 320 10.5.5 候选化合物的确定和沃拉帕沙上市 321 10.6 基于配体的**发现 322 10.6.1 基于结构的**发现 322 10.6.2 配体分子的特征 322 10.6.3 基于配体结构的**设计 325 10.6.4 案例解析：阿利吉仑的研制 333 10.7 随机筛选 338 10.7.1 通量和高通量筛选 338 10.7.2 高通量筛选的活性检测 338 10.8 虚拟筛选和药代性质预测 340 10.8.1 基于配体结构的虚拟筛选 340 10.8.2 成药性的预测 344 10.9 先导物的优化 345 10.9.1 优化是化合物成药的核心 345 10.9.2 结构优化的要旨 346 10.9.3 电子等排置换 346 10.10 优势结构 353 10.10.1 优势结构的特征 353 10.10.2 优势结构举例 354 10.11 骨架迁越 356 10.11.1 定义与范围 356 10.11.2 开环-合环的变换 357 10.11.3 骨架迁越的虚拟方法 360 10.12 基于片段的**发现 360 10.12.1 概说 360 10.12.2 从低分子量入手 361 10.12.3 配体效率 361 10.12.4 FBDD的原理和方法 362 10.12.5 片段分子的特征 363 10.12.6 FBDD举例 365 10.13 优化的化学原理 371 10.13.1 同系物原理 371 10.13.2 不饱和键 377 10.13.3 合环与开环 380 10.13.4 改变基团的电性 382 10.13.5 Topliss决策法 382 10.14 前药 386 10.14.1 定义和分类 386 10.14.2 载体型前药 387 10.14.3 案例解析——索非布韦的研制 392 10.14.4 生物前体** 396 10.15 抗体**偶联物 399 10.15.1 靶标 400 10.15.2 抗体 400 10.15.3 细胞毒** 401 10.15.4 连接基 402 10.15.5 偶联位点和容量 403 参考文献 404 中文索引 414 英文索引 422